穩(wěn)定性試驗管理規(guī)程

　　　　　　　　　　　　穩(wěn)定性試驗管理規(guī)程

目的：

闡述公司生產(chǎn)原料藥成品、中間產(chǎn)品的穩(wěn)定性試驗管理，保證并規(guī)范穩(wěn)定性實驗的實施。

范圍：

本公司生產(chǎn)的所有產(chǎn)品的穩(wěn)定性試驗。

職責(zé)：

質(zhì)量管理部負(fù)責(zé)本規(guī)程的變更、培訓(xùn)。

參考文獻：

《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2010年修訂）

《中國藥典》（2015年版四部）

定義：

穩(wěn)定性試驗：考察原料藥及制劑在溫度、濕度，光線等影響下隨時間變化規(guī)律的試驗方法。

加速試驗：指在保證不改變產(chǎn)品失效機理的前提下，通過強化試驗條件，使受試產(chǎn)品加速失效，以使在短時間內(nèi)獲得必要的信息來評估產(chǎn)品在正常條件下的可靠性或壽命指標(biāo)，為制劑設(shè)計、包裝、運輸、貯存提供必要的資料。

長期試驗：是指在接近藥物的實際貯存條件下進行的，為制定藥物的有效期提供數(shù)據(jù)的試驗。

影響因素試驗：是在比加速條件更激烈的條件下進行的，為探討藥物的固有穩(wěn)定性，了解影響其穩(wěn)定性的因素及可能的降解途徑與降解產(chǎn)物，為制劑生產(chǎn)工藝、包裝，貯存條件和建立降解產(chǎn)物的分析方法提供科學(xué)依據(jù)的試驗。

規(guī)程：

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對于新投產(chǎn)/注冊產(chǎn)品通過穩(wěn)定性試驗，考察原料藥、中間產(chǎn)品或制劑的性質(zhì)在溫度、濕度、光線等條件的影響下隨時間變化的規(guī)律，為藥品生產(chǎn)、包裝、貯存、運輸條件和有效期的確定提供科學(xué)依據(jù)，以保證臨床用藥的安全有效。得到注冊所需的所有數(shù)據(jù)。此數(shù)據(jù)用于證明環(huán)境因素對產(chǎn)品特性的影響，以確定復(fù)驗周期（而言）和有效期。

在有效期內(nèi)通過穩(wěn)定性試驗可以監(jiān)控已上市藥品的質(zhì)量，以發(fā)現(xiàn)藥品與生產(chǎn)相關(guān)的穩(wěn)定性問題（如含量，有關(guān)物質(zhì)等的變化），并確定藥品可以或預(yù)期可以在標(biāo)示的貯存條件下，符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的各項要求。

穩(wěn)定性試驗分類及各試驗適用范圍

各試驗的條件要求

供試品的包裝處理、放置要求

各試驗的試驗周期

穩(wěn)定性試驗方案設(shè)計、穩(wěn)定性試驗計劃

穩(wěn)定性試驗方案設(shè)計應(yīng)當(dāng)至少包括以下內(nèi)容：

品種、考察批次

相關(guān)的檢驗方法，可考慮采用穩(wěn)定性試驗專屬的檢驗方法

檢驗方法依據(jù)

合格標(biāo)準(zhǔn)

容器密封系統(tǒng)的描述

試驗間隔時間（測試時間點）

貯存條件（應(yīng)采用與藥品標(biāo)識貯存條件相對應(yīng)的《中華人民共和國藥典》規(guī)定的穩(wěn)定性試驗標(biāo)準(zhǔn)條件）

檢驗項目，原料藥穩(wěn)定性重點考察項目一般為性狀、熔點、含量、有關(guān)物質(zhì)、吸濕性以及根據(jù)品種性質(zhì)選定的考察項目。

上述有關(guān)內(nèi)容體現(xiàn)在

穩(wěn)定性試驗實施申請

實施穩(wěn)定性試驗時，填寫穩(wěn)定性試驗申請單。

樣品的準(zhǔn)備、貯存及設(shè)備要求

取樣：穩(wěn)定性樣品取樣應(yīng)依據(jù)試驗研究的目的，從各個階段按照規(guī)定和需求進行，樣品需科學(xué)、合理、具有代表性。具體操作按相應(yīng)的取樣操作規(guī)程進行。

樣品量

應(yīng)貯存足夠量的樣品用于穩(wěn)定性研究，涵蓋所有穩(wěn)定性試驗點，如需要應(yīng)確保所有試驗都可以重復(fù)進行。

根據(jù)不同產(chǎn)品有效期內(nèi)所要檢的總次數(shù)決定，至少應(yīng)保證每次的檢驗量為雙倍的全檢樣品量。

樣品標(biāo)識：貯存于每個條件下的樣品應(yīng)作適當(dāng)標(biāo)識，反應(yīng)出產(chǎn)品的名稱、批號、貯存條件和穩(wěn)定性研究的初始時間等信息，詳見

樣品記錄：樣品完成放入相應(yīng)的條件時應(yīng)填寫

樣品的貯存：穩(wěn)定性試驗的樣品在本廠區(qū)存放時，必須貯存在公司設(shè)立的穩(wěn)定性試驗箱、實驗室中，且保證相應(yīng)的環(huán)境符合相關(guān)要求。

設(shè)備要求

設(shè)備應(yīng)有足夠的樣品貯存空間。

設(shè)備應(yīng)按進行確認(rèn)，校正及定期維護，保證處于穩(wěn)定的狀態(tài)。

必須對設(shè)備進行監(jiān)控，維持溫度和濕度水平位于規(guī)定的范圍內(nèi)。

檢驗頻率（試驗點）及取樣、檢驗周期

檢驗頻率：樣品須在其有效期內(nèi)定期檢查，通常從生產(chǎn)日期算起。

取樣、檢驗周期

以上所述適用于一般性質(zhì)成品，對需特別納入穩(wěn)定性試驗計劃的（如保質(zhì)期很短的成品、待包裝產(chǎn)品、中間產(chǎn)品等），其檢驗頻率和檢驗周期取決于產(chǎn)品類型及預(yù)計的產(chǎn)品類型的變化對穩(wěn)定性的影響，由研發(fā)技術(shù)部和質(zhì)量管理部討論確定。

檢驗

樣品提取：樣品按規(guī)定到期取出，一般可以在一個允許的時間范圍內(nèi)進行，參照上述6.8.2、6.8.3要求執(zhí)行。

從穩(wěn)定性試驗箱或異于室溫環(huán)境取出的穩(wěn)定性試驗樣品，應(yīng)存放于適宜的貯存條件等待檢驗。

樣品取出后，登記于相應(yīng)的記錄中，進行檢驗。

樣品分析

從貯存條件下取出的樣品應(yīng)在上述6.8.2、6.8.3要求的期限內(nèi)完成。

檢驗項目和檢驗方法按照上規(guī)定的執(zhí)行。

完成檢驗后的化驗記錄書簽字后，統(tǒng)一歸檔保存。

數(shù)據(jù)評估

對于新投產(chǎn)/注冊產(chǎn)品從正式的穩(wěn)定性研究得到的數(shù)據(jù)，以及適宜的支持性數(shù)據(jù)都應(yīng)進行評估，以確定關(guān)鍵質(zhì)量屬性是否可能影響產(chǎn)品質(zhì)量和原料藥或藥品性能。每個屬性應(yīng)分開評估，并應(yīng)全面評估判斷所提議的復(fù)驗期或有效期，貯存、包裝條件，一般如下確定。

貯存條件確定：應(yīng)綜合影響因素試驗、加速試驗和長期試驗的結(jié)果，同時結(jié)合藥品受流通過程中可能遇到的情況進行綜合分析。選定的貯存條件應(yīng)按規(guī)范術(shù)語描述。

包裝材料/容器的確定：一般先根據(jù)影響因素結(jié)果，初步確定包裝材料和容器，結(jié)合加速試驗和長期試驗研究的結(jié)果，進一步驗證采用的包裝材料和容器的合理性。

有效期的確定：藥品的有效期應(yīng)綜合加速試驗和長期試驗的結(jié)果，進行適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計分析得到，最終有效期的確定一般以長期試驗的結(jié)果來確定。由于試驗數(shù)據(jù)的分散性，一般應(yīng)按95%可信度進行統(tǒng)計分析，得出合理的有效期。

通過對已上市藥品的穩(wěn)定性試驗得出數(shù)據(jù)的分析，可以清楚發(fā)現(xiàn)藥品與生產(chǎn)相關(guān)的穩(wěn)定性問題（如含量，有關(guān)物質(zhì)等的變化）；也用于考察產(chǎn)品上市后在生產(chǎn)、包裝、質(zhì)控、使用條件等諸多方面重大的變更對產(chǎn)品穩(wěn)定性的影響。

數(shù)據(jù)匯總、總結(jié)報告

所有的穩(wěn)定性試驗結(jié)果和相關(guān)調(diào)查均需記錄，以保證從連續(xù)的樣品點產(chǎn)生的信息易于比較。

記錄

取樣：樣品必須按規(guī)定按時限取出，并及時記錄于相應(yīng)的記錄中

檢驗報告：檢驗完成及時出具相應(yīng)的化驗記錄書，所有的記錄和檢驗報告均應(yīng)按照原始數(shù)據(jù)管理。

穩(wěn)定性總結(jié)報告

應(yīng)當(dāng)根據(jù)所獲得的全部數(shù)據(jù)資料，包括考察的階段性結(jié)論，撰寫總結(jié)報告并保存。

穩(wěn)定性超標(biāo)或超趨勢調(diào)查處理

原則

應(yīng)當(dāng)對任何不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果（）或重要的異常趨勢（）進行調(diào)查。

對任何已確認(rèn)的不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果或重大不良趨勢，都應(yīng)考慮是否可能對已上市藥品造成影響，必要時應(yīng)當(dāng)實施召回。

調(diào)查結(jié)果以及采取的措施應(yīng)當(dāng)報告當(dāng)?shù)氐乃幤繁O(jiān)督管理部門。

程序

調(diào)查程序詳見情況處理標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，對于穩(wěn)定性試驗的結(jié)果，因其對正在用藥者有潛在風(fēng)險，應(yīng)采取如下緊急措施。

原則：任何超出標(biāo)準(zhǔn)和超出趨勢的結(jié)果必須調(diào)查，并采取相應(yīng)的措施。

質(zhì)量警報：一旦穩(wěn)定性試驗結(jié)果被確認(rèn)，應(yīng)立即書面通知質(zhì)量管理部，在最短時間內(nèi)完成實驗室調(diào)查報告。

可能的召回：如果質(zhì)量警報包含潛在的召回，則必須按照召回的調(diào)查程序進行。

產(chǎn)品失敗的調(diào)查：必須在質(zhì)量管理部的領(lǐng)導(dǎo)下，進行全面的產(chǎn)品失敗調(diào)查，對已生產(chǎn)或即將生產(chǎn)的批次必須采取相應(yīng)的措施。隨后進行產(chǎn)品評估、緊急變更等。